近些年来，细胞治疗已成为新型生物医药领域内的“网红”，尤其是随着全球多款CAR-T药物的获批上市，肿瘤免疫治疗已被当做最有前景的肿瘤治疗方式之一，但依然存在如免疫抑制微环境、T细胞效力不强及细胞毒性等难题制约着CAR-T功效的发挥。CAR-T疗法并不是万能的，因为我们人体的免疫系统不仅仅由免疫细胞构成，还有免疫器官和免疫分子。
那么今天小编就和大家一起来学习一下免疫分子和免疫分子家族中的细胞因子重要成员——人白细胞介素7（interleukin-7，IL7），了解一下细胞因子IL-7究竟是如何为患者的康复“赋能”。
一、 IL7的由来
细胞因子（cytokine，CK）是一种主要由活化的免疫细胞分泌的、介导和调节细胞功能（免疫反应、炎症反应、造血功能等）的小分子可溶性蛋白质。根据功能不同，可被分为白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子超家族、集落刺激因子、趋化因子、生长因子等几大类。细胞因子在抗肿瘤领域具有的广阔的应用前景。
IL-7属于白细胞介素中的一种，截至目前，发现的IL成员已经多达40种以上，分别命名为IL-1~IL40 [1]。根据细胞因子的结构同源性可将成员分为几个蛋白质家族，如IL-1家族、IL-6家族、IL-10家族、肿瘤坏死因子家族和造血因子家族等。
白细胞介素家族分类
1987年，Hunt等人在实验中首次发现IL-7；1988年，Namen等将其纯化、克隆出来，命名为淋巴细胞生成素-1，同年被命为白细胞介素7；1989年，在第六届淋巴因子专题讨论会上 , Henney等对白细胞介素7进行了专题报道。IL-7与受体IL-7R形成三元复合物，激活JAK和STAT相关信号通路，从而激活磷酸肌醇3-激酶（PI3K）Akt或Src，促进靶基因转录，调节B细胞、T细胞和NK细胞的分化和增殖[2]。
IL-7介导的信号通路
人白细胞介素7（interleukin-7，IL7）是由骨髓基质细胞分泌的糖蛋白，分子量为25KD，其编码基因位于第8号染色体上，含有6个外显子。IL7作为趋化因子家族中的重要成员，是一种多效细胞因子，并具有广泛的免疫效应。IL-7现多采用基因工程手段进行量产，从转染含IL-7CDna表达性质粒的哺乳类细胞培养上清中获取IL-7。长期以来，对于IL-7的认识一直处于影响B细胞、T细胞和NK细胞长、存活及分化。
在胸腺内，IL-7主要是由胸腺基质细胞产生；其他如肠上皮、角质形成细胞、胎儿肝脏、成人肝脏、激活的树突细胞和滤泡树突细胞等也能产生IL-7。IL-7介导的抗凋亡和共刺激增殖的信号传导是通过 IL-7 受体（IL-7R）完成的。IL-7R 由 IL-7R 特有的链（CD127）和共有细胞因子受体链（CD132）组成的。与其他共有链的细胞因子受体不同，IL-7R 表达与大多数静息 T 细胞，伴随着 IL-7 介导的信号传导和（或）T 细胞激活显著下调。
二、 IL7的生物学作用
IL-7的靶细胞主要为淋巴细胞，对来自人或小鼠骨髓的B祖细胞、胸腺细胞及外周成熟的T细胞等均有促生长活性。
①与干细胞生长因子（SCF）协同能够刺激b前体发生有丝分裂，这一效应可被tgf所抑制；但对B祖细胞（pro-b）的生长没有明显作用；。
②促进双阴性胸腺细胞的成熟，提供胚胎胸腺细胞发育过程中tcr基因重组的始动信号；但对成熟T细胞无明显作用；
③诱导胸腺细胞或外周血淋巴细胞产生LAK细胞活性，其效应细胞主要为CD8+亚群；但IL-7诱导的LAK细胞不具有NK活性；
④IL-7能刺激髓样前体细胞和巨核细胞产生集落形成单位和血小板，使机体从环磷酰胺的免疫抑制作用中恢复过来；在较高浓度时，IL-7还能增强巨噬细胞的细胞毒活性，诱导单核细胞分泌细胞因子；
二、 IL7的临床和药物进展
介于IL-7强大的免疫效应，尤其是调节Ｔ细胞的增殖、维持其细胞内环境稳定，并能增强T免疫应答的能力等的功能，使得IL-7作为一种免疫调节因子越来越受到关注。IL7具强大的扩增初始T细胞和抗肿瘤能力，并且其副作用少，患者可耐受。这为 IL-7 用于肿瘤治疗提供了契机。
不像白细胞介素家族的其他成员，目前IL-7的药物研发仍然十分缓慢，但是在临床上将IL-7应用于免疫治疗已取得一定的疗效，其中包括黑色素瘤和淋巴瘤、宫颈癌、结肠癌等多癌种。
1、2019年3月，天境生物公布了其代理的IL7关联药物——TJ107中国地区Ib/IIa期临床试验进展，TJ107的Ib期试验是一项多中心、剂量递增研究，约有58名晚期实体瘤患者参与本次试验，以测试TJ107作为单一疗法的安全性、耐受性、药代动力学及药效特性；2022年1月12日，天境生物宣布已完成依非白介素(TJ107)与帕博利珠单抗(Keytruda)联合治疗晚期实体瘤的中国II期临床试验(NCT05145907)的首例患者给药[3]。
天境生物总裁朱秀轩博士表示：“作为目前全球范围内唯一处于临床阶段的长效rhIL-7药物，依非白介素的创新性有目共睹，其II期临床研究的启动也印证了天境生物的创新药物管线已逐步成熟。我们十分关切癌症患者对于肿瘤治疗创新疗法的迫切需求，并将努力推动并加快其临床开发进程，争取早日为患者带来更多新的治疗选择。”
2、2021年4月，美国哥伦比亚大学的研究人员在 Science 子刊 Science Advances 期刊发表了题为：Blockade of IL-7 signaling suppresses inflammatory responses and reverses alopecia areata in C3H/HeJ mice 的研究成果[4]。
3、2022年《MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS》上发表了文章《Enhanced Antitumor Responses of Tumor Antigen-Specific TCR T Cells Genetically Engineered to Produce IL7 and CCL19》，研究证实IL-7和CCL19在免疫细胞治疗方面具有积极作用，不仅仅体现在CAR-T细胞治疗领域[5]，在TCR-T细胞治疗领域[6]，也依然有效。我们相信通过基因技术对免疫细胞进行改造使其功效大幅度的提升可以为肿瘤患者燃起新的希望。希望在不久的将来，在众多科研工作者的努力下，IL-7和CCL19在免疫细胞治疗方面的功效可以真正的落实到患者身上，给予癌症患者新的曙光。
4、基于IL-7 抗肿瘤药物的临床和药物开发现状
IL-7的成药化之路仍然十分艰辛，目前在我国药品监督管理局和美国食品药品监督管理局的网站上，均没有IL-7相关的药物获得上市许可。当前基于IL-7的药物研发大部分集中在肿瘤治疗方面，根据美国临床试验网站上的数据显示，目前有28项涉及IL-7的肿瘤治疗临床试验正在开展，其中大部分临床试验均是通过刺激IL-7的表达来增强肿免疫细胞的肿瘤杀伤能力。
三、总结
IL-7在肿瘤免疫方面发挥着巨大功效，如调节Ｔ细胞的增殖、维持其细胞内环境稳定，并能增强T免疫应答的能力等，相信若是IL-7恰当地参与到肿瘤免疫中，如共表达到CAR-T、TCR-T和单克隆抗体上，也许会给免疫细胞治疗技术带来不一样的抗肿瘤功效，IL-7的封神之战究竟何时到来，让我们拭目以待！
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参考资料：
[1] Catalan-Dibene, J., McIntyre, L. L., & Zlotnik, A. (2018). Interleukin 30 to Interleukin 40. Journal of
Interferon & Cytokine Research, 38(10), 423–439;
[2] \Nguyen, V., A. Mendelsohn and J.W. Larrick, Interleukin-7 and Immunosenescence. Journal of
Immunology Research, 2017. 2017: p. 1-17;
[3] https://baijiahao.baidu.com/sid=1721795537561580107&wfr=spider&for=pc;
[4] Dai Z , Wang E , Petukhova L , et al. Blockade of IL-7 signaling suppresses inflammatory
responses and reverses alopecia areata in C3H/HeJ mice[J]. Science Advances, 2021, 7(14):eabd1866;
[5] Adachi K, Kano Y, Nagai T, Okuyama N, Sakoda Y, Tamada K. IL-7 and CCL19 expression in
CAR-T cells improves immune cell infiltration and CAR-T cell survival in the tumor. Nat Biotechnol.
2018 Apr;36(4):346-351；
[6] Tokunaga Y, Sasaki T, Goto S, Adachi K, Sakoda Y, Tamada K. Enhanced Antitumor Responses of
Tumor Antigen-Specific TCR T Cells Genetically Engineered to Produce IL7 and CCL19. Mol Cancer Ther.
2022 Jan;21(1):138-148；
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